药物性肝损伤分类

原创陈默mo哆啦问药收录于合集#陈默原创合辑62个#药物不良反应1个

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*本文为「哆啦问药」原创内容

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大家好，我是陈默，一个想装进所有药学知识的临床药师。

最近病房有一位患者出现了肝功能异常，伴有肝酶、胆红素、碱性磷酸酶等指标的升高，在排除器质性病变后，怀疑是药物导致。重新回顾患者的肝功能指标的变化，小编发现，自己的临床思维和药学敏感度还有待大大的提高。狠狠的恶补了药物性肝损的知识后，分享给大家。

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药物性肝损伤

药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由药物本身和/或其代谢产物或由于机体对药物的特异质性反应所导致的肝损伤，是临床上较常见且较严重的药物不良反应，严重者可引起急性肝衰竭甚至死亡，是药物安全性监测的重点问题。

这里所说的“药物”，不仅包括通常所说的各类化学药物、生物制剂、传统中草药，还包括一些保健品和膳食补充剂。

DILI约占所有急性肝炎病例的10%，年发病率大约为每1万～10万例处方药使用者中有10～15例。DILI也是最常见的药物撤市的原因，高达32%的药物因为DILI撤市。

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DILI的实验室阈值

在药物使用过程中，大多数人出现的肝功能异常是暂时的，且随着药物应用的继续，肝功能会自行恢复，这种现象称为药物的适应性反应。发生适应性反应患者的肝功能常呈轻度异常，丙氨酸转氨酶（ALT）和或门冬氨酸转氨酶（AST）3x参考值上限（ULN），总胆红素（TBil）1.5xULN，碱性磷酸酶（ALP）2.5xULN，但需要密切监测肝功能的变化。

欧洲肝病学会（EASL）指南和亚太肝脏研究学会（APASL）指南推荐的DILI实验室阈值标准为符合以下任何一种情况：

ALT≥5xULN；

ALP≥2.5xULN，特别是伴随γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）升高，并能排除骨骼疾病引起的ALP升高；

ALT≥3xULN，且伴随有TBil2xULN。

注意??：对于用药前即存在肝功能异常的患者，以DILI发生前至少2次检测值的平均值代替ULN。

对于肝功能指标未达上述标准，但是肝损伤的原因可能是药物引起的患者，以及某些肝功能检查不能反映肝损伤程度的特殊类型的DILI（如血管性肝病、肝纤维化、肝窦综合征）患者，肝损伤的确定则需要通过影像学或肝脏组织学检查来确定。

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DILI的分类

DILI有多种分类方式。根据临床表现、组织学检查结果、病程、以及肝毒性机制可分为不同的类型，如下图所示（可查看大图）：

注：ACG，美国胃肠病学会

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肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损伤

根据肝功能检查结果的异常情况可以反映肝脏损伤的类型，这是DILI最常见的临床分类方式，如果需进行肝活检以诊断损伤或评估损伤程度，可根据其组织学检查结果对DILI作进一步分类。

肝细胞型（细胞毒性）损伤：与碱性磷酸酶（ALP）相比，血清氨基转移酶不成比例地升高；血清胆红素可能升高；肝脏合成功能的检查结果可能异常。

胆汁淤积型损伤：与血清氨基转移酶相比，ALP不成比例地升高；血清胆红素可能升高；肝脏合成功能的检查结果可能异常。

混合型损伤：同时具有上述两种类型肝损伤的特征。

目前国内外指南以如下指标作为判断以上DILI的判断标准：

注：R=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）

小编碎碎念：

若血清胆红素正常上限的2倍，且ALT正常上限的3倍，则提示预后较差，有数据显示这种情况下的死亡率高达14%。

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固有型和特异质型

固有型和特异质型是基于发病机制分型。

固有型

具有可预测型，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。目前固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。

特异质型

具有不可预测性，临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。多种药物可以引起特异质型DILI。

特异质型DILI又可分为如下两种：

免疫特异质型DILI：有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。

遗传特异质型DILI：通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。

另外，还有一些特殊临床类型，包括药物诱导和全身免疫性肝炎、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征、肉芽肿性肝炎、急性脂肪肝、药物相关脂肪性肝病、结节性再生性增生、胆管消失综合征和肝脏肿瘤。EASL指南还列出了肿瘤免疫治疗相关肝损伤和继发性胆管炎；APASL指南还补充了肝窦综合征。

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