IgG4相关疾病

IgG4相关疾病是一种系统性多部位的自身免疫性疾病，可以累及多器官系统，引起水肿或占位样的病变。主要的诊断依据来源于病理学检查。

IgG4相关疾病的由来

对于IgG4相关疾病的认识最早来源于自身免疫性胰腺炎的患者。年Hamano发现自身免疫性胰腺炎患者与血清中IgG4水平升高相关,他在20例自身免疫性胰腺炎的患者中发现IgG4水平显著高于对照组。年起在同组患者中，经胰腺活检，发现IgG4阳性的淋巴细胞浸润。而且在胰腺外的区域也发现有同样的病理表现，包括胆管，主动脉，脑膜，唾液腺，眼眶，肺，肾，腹腔，淋巴结等，逐渐认识其为多系统受累的疾病。

最早IgG4相关疾病概念的引入是在年。目前这一疾病包含一系列的疾病实体，包括自身免疫性胰腺炎，Mikulicz病，Riedel甲状腺炎，Ormand病等等，代表了同一种疾病的不同表现。

IgG4相关疾病包含的疾病

IgG4

免疫球蛋白（IgG）由B淋巴细胞激活的浆细胞分泌产生。其单体结构包含两个重链与两个轻链。二者组成可结晶片段（Fc段）和抗体结合片段（Fab）段。Fab段主要与抗原结合，决定了免疫球蛋白的特异性。由一种浆细胞产生的免疫球蛋白其Fab段相同，并只能识别相同的一种抗原。而Fc段决定了免疫球蛋白的分类和功能。根据Fc段的不同，分为IgM，IgG，IgA，IgE，IgD五种免疫球蛋白。Fc段的主要功能是激活免疫系统。而五种免疫球蛋白Fc段的不同在于激活免疫系统的能力和不同免疫细胞，产生不同的免疫反应。比如，IgG主要清除细胞外的细菌，而IgE主要清除寄生虫等等。

免疫球蛋白的结构

在IgG中，又分为四种亚型·，IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。其Fc段大致相同，但又有细微的差别。其中IgG1是最主要的，而IgG4只占IgG总量的5%左右。大约60%IgG4相关疾病患者中，可以见到血清IgG4水平的升高。但是这种升高是非特异性的，也可以见于其它疾病。IgG4并不像IgG1那样有强大的促进免疫反应的功能，只能有轻微的促进免疫反应的作用。并且具有结合其它免疫球蛋白Fc段的作用。而IgG4相关疾病的特征是免疫反应，这就带来的一个矛盾。假说之一是IgG4升高只是疾病引起免疫反应的结果，而不是病因。另一种假说是IgG4升高后引起巨噬细胞，浆细胞等免疫细胞的增多，从而引起免疫损害。

病理学特征

IgG4相关疾病的诊断标准要求存在IgG4阳性的浆细胞，合并有以下三项病理学特征中至少两项：1，淋巴细胞浆细胞的集聚2，辐辏状纤维化3，闭塞性静脉炎。在病理中发现IgG4阳性的浆细胞浸润有诊断意义，定量描述要求每高倍视野超过50个，而且至少存在三个高倍视野有此表现。IgG4占总IgG的比例大于40%也有一定诊断意义。淋巴细胞浆细胞集聚一般指T淋巴细胞，合并有B淋巴细胞，多克隆浆细胞，嗜酸性粒细胞等等。辐辏状纤维化指合并有纤维母细胞，呈现沿中心放射的辐辏状。闭塞性静脉炎可以采用弹性蛋白染色来分辨是否有闭塞的血管腔。

IgG4相关疾病病理可见淋巴细胞集聚伴纤维化，IgG4阳性的浆细胞集聚。

IgG4相关疾病的临床表现和影像表现

1一般表现

IgG4相关疾病一般亚急性或慢性起病，症状持续数月至数年。可以出现体重减轻，自身免疫疾病症状，比如发热等，并不常见。疲乏是常见症状，尤其见于多器官受累的患者。可以伴有关节痛，以及其他骨骼肌肉症状。

IgG4相关疾病根据其累计的部位不同，症状多变，主要有两大类症状。一种是模仿恶性肿瘤的占位症状，多见于下颌下腺，胰腺，肾脏，垂体以及脑膜等。第二种是患者表现为免疫反应症状，包括过敏性鼻炎，鼻息肉，鼻窦炎。

2，IgG4相关疾病的非神经系统表现

泪腺受累可见泪腺扩张，合并有下颌下腺，舌下腺扩张。淋巴结受累可以出现淋巴结病。胰腺受累出现自身免疫性胰腺炎，出现梗阻性黄疸，并可出现糖尿病，吸收不良，体重减轻。2/3的患者可以出现先天性腹膜后纤维化。累及肺部可以出现肺部结节，胸膜增厚，间质性肺病等。累及肾脏可以出现肾小管肾炎，膜性肾病等

IgG4相关疾病的非神经系统表现

3，IgG4相关疾病的神经系统表现

IgG4相关疾病累及神经系统有两种机制。一种是免疫反应累及神经系统，第二种是IgG4相关疾病形成的类似占位病灶对神经系统有占位压迫效应。

A：IgG4相关疾病的视神经表现

IgG4相关疾病视神经病是引起视神经损害的第五大类原因。在过去，缺乏活检的情况下，常被诊断为特发性视神经炎，或者被误诊为结节病，血管炎性肉芽肿，甲状腺眼病，淋巴瘤等。受累的结构包括视神经，眼动脉，眼外肌，提上睑肌，动眼神经，滑车神经，外展神经，三叉神经等等。

IgG4相关疾病视神经病的症状要依靠受累部位不同而不同。对于一个例患者的研究显示：双侧受累占68%，78-%合并有眼睑肿胀，29-56%有眼球突出。是神经痛占17-33%，复视占12-33%，视敏度下降占20-40%。泪腺也是常受累的结构，一般为双侧受累。

视神经下部扩大提示IgG4相关疾病的可能性，提示浆细胞浸润至神经外膜。

IgG4相关疾病的视神经影像

B:IgG4相关疾病的脑膜受累表现

IgG4相关疾病是最常见的自身免疫性脑膜炎的病因之一。如果患者存在其他疾病难以解释的硬脑膜病变，尤其影像上硬脑膜存在肥厚或结节样外观，需要考虑IgG4相关疾病的可能性。IgG4相关疾病脑膜受累一般是单发的，一般没有其它器官受累的表现。主要表现为硬脑膜或硬脊膜炎。

其症状根据受累的部位而不同。首先幕上脑膜受累，三叉神经受到牵拉后，可以引起前额或眼部的疼痛。其次，幕下脑膜受累，牵拉颈神经根，引起耳部，顶枕叶以及颈部的疼痛。第三，脑膜炎症可以包绕临近结构，比如颅神经，引起颅神经麻痹。第四，脑脊液循环受阻可以引起脑积水。

相当一部份患者，尽管有广泛的硬脑膜受累，也可以是无症状的。影像表现可见均匀或结节样增厚的硬脑膜。有时候难以与其他原因引起的肥厚性硬脑膜炎鉴别，比如结节病，特发性肥厚性硬脑膜炎，淋巴瘤，结核性脑膜炎等等。CT可见硬脑膜等谜底。平扫核磁可见长T1等T2病灶。增强可见均匀强化。病灶内钙化和临近骨破坏是不典型的。PET一般正常。

B:IgG4相关疾病的脑膜受累表现

肥厚性硬脑膜炎的鉴别诊断

C:IgG4相关疾病的垂体受累表现

IgG4相关疾病可以累及垂体引起垂体炎。和脑膜受累相似，垂体炎一般单独发生，不作为多器官受累的一部分。症状包括垂体功能障碍和中枢性尿崩症等等。可以出现甲状腺，性腺，肾上腺功能减退。垂体激素的失调比淋巴细胞垂体炎所致的激素功能失调更为多见。影像可见垂体增大，垂体柄增厚，核磁可见垂体短T2信号，增强均匀强化。垂体内可以见到囊腔形成。糖皮质激素治疗后可以见到空蝶鞍。需要同其他疾病引起的垂体炎鉴别，包括结节病，肉芽肿，朗格汉斯组织细胞增多症，梅毒，结核等。

IgG4相关疾病的垂体受累表现

D:IgG4相关疾病的周围神经受累表现

周围神经受累也有两种机制，一种是肿块占位压迫，另一种是免疫损伤。:IgG4相关疾病的周围神经病的认识尚不足，需要提高认识，一项研究对于例免疫神经病患者的研究，其中29例确诊为:IgG4相关疾病。其中11例曾误诊为CSS，11例误诊为显微镜下多血管炎。

E:脑实质受累

脑实质受累非常少见，只见于个别病例报道。

治疗

目前糖皮质激素推荐作为一线治疗药物。另外硫唑嘌呤，麦考酚酯等可能会获益。

参考文献

1，ThompsonAWhyteA，ImagingofIgG4-relateddiseaseoftheheadandneck[J].ClinicalradiologyJan;73(1):-.

2，AbdelrazekMA,VennaN,StoneJH.IgG4-relateddiseaseofthecentralandperipheralnervoussystems[J].LancetNeurology,,17(2):.