基底细胞癌治疗指南

WorkGroup:ChristopherBichakjian,MD,(Co-Chair),AprilArmstrong,MD,MPH,ChristiBaum,MD,JeremyS.Bordeaux,MD,MPH,MarcBrown,MD,KlausJ.Busam,MD,DanielB.Eisen,MD,VivekIyengar,MD,CliffordLober,MD,JD,DavidJ.Margolis,MD,PhD,JaneMessina,MD,AlexanderMiller,MD,StanleyMiller,MD,EliotMostow,MD,MPH,ChristenMowad,MD,KishwerNehal,MD,KristiSchmitt-Burr,AleksandarSekulic,MD,PhD,PaulStorrs,MD,JoyceTeng,MD,PhD,SiegridYu,MD,ConwayHuang,MD,KevinBoyer,MPH,WendySmithBegolka,MBSsandMuradAlam,MD,(Co-Chair)InvitedReviewers:JohnY.S.Kim,MD,JeffreyH.Kozlow,MD,MS,BharatMittal,MD,JeffreyMoyer,MD,ThomasOlencki,DO,andPhillipRodgers,MDAnnArbor,Michigan;Denver,Colorado;Rochester,Minnesota;Cleveland,Rootstown,Burton,andColumbus,Ohio;RochesterandNewYork,NewYork;Sacramento,SanFrancisco,YorbaLinda,andStanford,California;ChicagoandSchaumburg,Illinois;KissimmeeandTampa,Florida;Philadelphia,Pennsylvania;TowsonandDanville,Maryland;Phoenix,Arizona;andBirmingham,Alabama.

本期负责人：于建斌医院

审校：韩建文内医院

翻译：医院

全文

基底细胞癌（BCC）是人类最常见的一种癌症，在美国BCC每年的发病率不断增加。如能早期诊断，大多数BCC能在诊所进行治疗，这时治愈率很高。基于循证医学制定本指南，我们为管理BCC患者提供建议，并深入研究支持这些建议的最佳文献。我们讨论了对临床可疑病变进行的活检技术，并为BCC的组织病理学结果解读提供了建议。在没有公认的疾病分期指南的情况下，我们对基于复发风险提出的目前认为的最佳分级方式进行了评估。在治疗方面，我们提供了较全面的治疗建议，包括从局部用药和表浅破坏性治疗到手术治疗及系统治疗。最后，我们回顾了大量文献并提供有关预防BCC和对BCC患者进行随访的建议。（JAmAcadDermatol;78：-59.）遵守这些原则并不能确保在任何情况下都能治疗成功。此外，这些指导方针并没有包括所有合适的或者可以获得相同预后的其他治疗方法，不能作为治疗的标准。最终必须由医生和患者在全面了解个体的所有情况以及疾病的已知变异性和生物学行为的基础上，共同选择合适的治疗方法。本指南基于制定时的最佳可用数据。随着未来研究结果的更新，可能需要进一步修订本指南中的建议。

范围

本指南从美国皮肤科医生的角度处理基底细胞癌（BCC）患者的管理。指南的主要重点是治疗初发性BCC最常用的内、外科方法，但也包括治疗复发性肿瘤的建议、合适的活检技术、分期、随访和预防方法。对于存在远处转移的BCC的特定化学、放射治疗方法的详细讨论则不包括在本指南的讨论范围中。然而，本指南包括有关晚期或转移性BCC患者管理的一般建议，以提供指导并促进与具有BCC专业知识的医生或多学科团体的交流，例如外科专家，医学专家或放射肿瘤学家、头颈外科医生、整形外科医生或专门从事BCC研究的皮肤科医生。

方法

召集了一个专家工作组来确定指南的受众和范围，并确定BCC活检、分期、治疗和随访中的重要临床问题（表I）。工作组成员在整个指南制定过程中，对潜在的相关利益冲突进行更新和审查、揭露。如果发现潜在的利益冲突，相关工作组成员可以回避有关该利益冲突部分的讨论和建议起草过程。

采用基于循证医学的方法，通过系统检索和回顾PubMed和Cochrane图书馆数据库于年1月至年4月发表的所有已确定的临床问题的研究，获得了可用的证据。随后进行了二级搜索，以确定并审查年4月至年8月期间发表的研究报告，以提供最新信息。搜索提前限定于英文出版物。由于BCC通常被称为非黑素瘤皮肤癌（NMSC），其中也包括皮肤鳞状细胞癌（cSCC），所以使用同时适用于BCC和CSCC的一组搜索词，进行BCC和cSCC文献的搜索。美国皮肤病学会（AAD）也同步建立了关于cSCC的指南[1]。在文献检索中以各种组合使用的术语（医学主题标题）包括癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤肿瘤、分期、分级、评分、活检、病理、预后、体征和症状、危险因素、刮宫、电极、切除不完全、冷冻手术、莫氏显微外科手术、外用药物、氟尿嘧啶、咪喹莫特、激光、放疗、光化学法、光疗、转移、维莫德吉、索尼德吉、预防、预防和控制、复发。

系统审查了共计篇文章，考虑到相关性和概述的临床问题的最高可用证据，保留了篇文章。将这项研究生成证据表，供工作组用于制定建议。并对其他目前可用的BCC指南也进行了评估[2-4]。

用于评估现有证据的统一标准系统，称为推荐分类标准（SORT）。该系统由美国家庭医学和初级保健期刊所编辑（即美国家庭医生，家庭医学，家庭实践杂志和BMJ美国）[5]。根据研究方法学的质量（例如随机对照试验[RCT]，病例对照，前瞻性/回顾性队列，病例系列等）和研究的总体焦点（即诊断、治疗/预防/筛查或预后），使用3分量表对证据进行分级，如下：

I．优质的以患者为导向的证据（即衡量患者结果的证据：发病率、死亡率、症状改善、成本降低和生活质量）。

II．有限质量的以患者为导向的证据。

III．其他证据，包括达成一致的指南、意见、个案研究和以疾病为导向的证据（即能或不能反映患者结局改善的中间的、生理的或替代终点的证据）。

临床建议是根据指南中提供的最佳可用证据制定的。这些证据分级如下：

A.基于一致的、优质的、以患者为导向证据的建议。

B.基于不一致或质量有限的以患者为导向证据的建议。

C.基于共识，意见，案例研究或以疾病为导向证据的建议。在没有文献证据数据的情况下，临床建议由作者的专家意见给出。

本指南是根据AAD/AAD协会“循证临床实践指南管理规定”制定的，其中AAD全体成员有参与审查和评论的机会，以及AAD董事会参与最终审查和批准.[6]。还有多学科小组审稿人受邀请，为指南的起草提供跨专业意见。本指南自发布之日起的5年内将被认为是最新的指南，除非在此或之前被重申、更新或废用。

引言

BCC是最常见的人类恶性肿瘤。NMSC也称为角质形成细胞癌，而BCC占NMBC的比例超过一半，美国每年的发病率超过万人[7]。

BCC的治疗一直是皮肤科医生临床工作中重要的一部分，他们了解多种治疗方法。这些治疗BCC的临床指南提供了基于证据的建议，为临床医生提供了一个管理BCC患者的框架。目前已公认的治疗方法包括刮除术和电干燥法治疗（C＆E）和莫氏显微外科手术（MMS），我们回顾了支持这些治疗的目前已有的和最新的数据。也详细讨论了是否存在支持新兴治疗模式的可靠证据，包括从低风险肿瘤的外用药和能量设备到转移性肿瘤的系统治疗。此外，我们还根据现有的优质文献提出了关于分期、活检技术、预防和随访的建议。

最近，讨论对预期寿命有限的老年人的BCC的诊断和治疗变得更为重要[8,9]。因为高龄和有限的预期寿命并不是同义词，所以这两者的区别对于这一讨论至关重要。每位皮肤科医生都了解健康、充满活力的高龄老人，他们渴望并应该得到能提高治愈率的治疗，改善生活质量。相反，任何年龄段患者都可能发生重大合并症，这时长期治愈率可能较低，但此时能显著改善生活质量的治疗方法会更合适。在特定的情况下，经过与医护人员的仔细协商后，患者可以理解地选择观察而不是任何形式的治疗。全面了解BCC目前可用的治疗方法以及其基于的证据，对患者的个体化治疗非常重要。

尽管指南中的许多建议再次肯定了一些常识和当前的治疗方式，但是如果没有足够的证据支持新的或以前的传统的治疗方法，指南中其他建议会为临床医生提供一些其他可选治疗方法或预防方案。随着美国BCC的发病率持续上升，彻底了解BCC管理以及治疗建议所依据的证据对于优化患者治疗至关重要。

分期和分级

目前还没有专用于BCC患者风险分层的正式分期系统。在美国癌症联合委员会（AJCC）分期手册中，BCC往往与许多其他皮肤恶性肿瘤（包括cSCC）分为一组[10]。由于局部和远端转移发生率极低，TNM（肿瘤，淋巴结，转移）分类和AJCC分期分组很少应用于局限性BCC患者。因此，横断面成像来对转移性疾病分期的方法也很少用于BCC;然而，影像学可用于评估侵袭性BCC患者的肿瘤深部浸润的情况。

指导BCC患者管理的临床相关性最强的分层在于区分局部肿瘤在低复发和高复发风险。根据现有的优质文献，国家综合癌症网络（NCCN）指南（建议见表II;关于证据水平/推荐强度见表III）提供了最有用的BCC分层[2，3,11-30]。表IV列出的NCCN分层结合了临床和病理参数，综合现有证据和多学科专家意见，包括来自皮肤科、皮肤病理科、头颈部外科、整形外科、外科学、放疗和医学肿瘤科的专家。目前指南上的的治疗建议就是基于这个分层。

活检

现有文献没有确定用于可疑BCC病变的单个最佳活检技术。推荐的BCC活检技术包括穿刺活检、剃刮（例如，通过切线技术）活检、切除活检。切除活检与扩大切除有区别，前者的目的是确认诊断，而后者的目的是切除肿瘤。对于所有技术，活检标本的大小和深度应足以提供所需的临床信息和病理报告要素，包括确定是否存在侵袭性生长模式，以便准确诊断和指导治疗。如果初始活检标本不足以进行准确诊断，可以考虑重复活检。表V列出了可疑BCC活检的建议，表III列出了建议的证据分级/强度水平。

特定活检技术的选择取决于可疑肿瘤的临床特征，包括形态学、预期组织学亚型和深度、自然病史和解剖位置；患者特异性因素，如出血和伤口愈合缺陷；病人的选择和医生的判断。利用随后确定的切除活检范围作为肿瘤检测的参考标准的相关研究发现，对绝大多数病例的初次活检或刮除活检能够检测BCC中最具侵袭性的组织学亚型[11-16]。复发性BCC、深部侵袭BCC，或怀疑具有其他侵袭性特征的BCC，有时候浅层的方法不足以检测，则需要进行更广泛的组织切除或多次检查活检。需要患者和医生双方共同来平衡活检获得疾病信息的要求，以使活检相关的不适、创伤、伤口感染或裂开风险、疤痕和功能丧失最小化，特别是对头部、颈部及其他具有功能、感觉或美观作用的重要部位。

临床和病理信息

BCC的初步诊断基于医生对临床信息的解释，包括临床表现和形态、解剖位置、遗传风险因素和患者报告的病史。临床诊断通常在治疗前通过活检结果确定。当临床医师提交活检组织进行组织病理学诊断时，工作组建议，尽可能将病人人口统计学资料、临床表现和临床病史的关键要素提供给病理学家（见表VI;关于证据分级水平/推荐强度，见表三）。这包括患者年龄和性别[17-25]，解剖位置[17-20,22-26]，以及同一解剖部位的任何治疗史[17,18,22,23].其他重要的相关信息包括病变的临床大小[17，18,20-26]以及患者当前或以前是否遇到其他危险因素，如免疫抑制、放射治疗或实体器官移植[21,27]。

病理报告会告知临床医师确定BCC的诊断并提供额外信息来指导治疗方案。活检标本的报告可能包括相关的病理特征，可以帮助区分低危和高危类别，特别是组织学亚型。有时候不能排除更深的侵袭，如肿瘤横断（即肿瘤向活检基部延伸）的情况需要引起注意。工作组建议尽可能包括检测到的细节，包括具体组织学亚型[17,19,26,28]、是否侵犯网状真皮[17,19]和神经周围浸润[3,29,30]，因为这些参数提供了有关复发可能性的预后信息（见表六;关于证据水平/推荐强度见表III）。

皮肤活检标本的病理评估，最理想是由在皮肤肿瘤方面有丰富经验的皮肤科医生或病理学家进行。这样医生最能够同时解释临床肿瘤结果和组织学特征（即临床病理学相关性），以提供最精确和准确的活检诊断。

手术治疗

BCC有多种临床和组织学特征，所以可用的治疗选择很多。如果选择了合适的治疗方案，就能够取得很好的效果。例如，背部小的浅表性BCC应用刮除术和电干燥治疗（C＆E）与鼻子上的浸润性BCC应用莫氏显微外科手术（MMS）可达到相同的高治愈率。当选择最合适的治疗方法时，必须充分考虑复发率、功能保留、患者预期以及潜在不良反应[31].

当回顾关于评估各种治疗方式对BCC疗效的研究时，必须注意随访的时间长短。由于BCC的生长速度缓慢，常在治疗5年后复发。例如，在一项多中心的随机试验中，比较莫氏显微外科手术（MMS）与面部BCC标准切除术后，在标准切除术（切缘组织学阴性）后随访2.5年中发现复发率达3％，。在同一队列中，10年局部复发率增加至12.2％，随访大于5年的复发率为56％[32,33]。

尽管局部和全身治疗以及各种能量设备的发展，手术仍然是BCC治疗的基石。本部分回顾了三种手术治疗方式：标准切除，MMS和C＆E。非手术治疗会在下文中分别阐述，包括放射治疗和冷冻手术。

标准切除术

无论何种组织学生长模式，BCC的特征在于超出临床肉眼可见肿瘤范围的不对称的亚临床扩展。为达到组织学切缘阴性确保肿瘤彻底切除，采用传统的“面包式”组织病理切片的标准，切除范围的边缘须达到临床上表现正常的皮肤。Codazzi等人在年进行的一项大型回顾性队列研究，认为肿瘤切除后边缘组织学阳性的BCC复发率微不足道，然而该项队列研究的结论与目前的观点相矛盾[17]。本研究中切缘阳性BCC的局部复发率为26.8％（例中的72例），而切除后组织学切缘阴性组的局部复发率为5.9％（例中有例）。然而，据我们所知，没有比较BCC不同切除范围的随机对照研究。在一些回顾性和前瞻性队列研究的基础上，BCC手术切除边缘阳性常与面部“H区”（面部中央，眼睑，眉毛，眶周，鼻部，嘴唇，下巴，下颌骨，耳前和耳后皮肤/耳后沟，鬓角和耳）、侵袭性/浸润性组织学生长模式、复发性肿瘤以及肿瘤侵及网状真皮层以下相关[17-20,25]。根据目前的NCCN指南，BCC在H区构成高风险，与肿瘤大小无关。

多项随机对照试验比较了BCC的标准手术切除与局部药物治疗、C＆E、光动力疗法（PDT）、冷冻疗法、放射疗法和MMS之间的差异[32,34-39]。所有研究一致报告了标准切除BCC后的低复发率，尤其是非侵袭性组织学生长模式的肿瘤。在低危解剖部位切除结节或浅表BCC边缘3-4mm的皮肤，其3到5年的复发率为2％-4％[35,38-40]。在一项比较头颈部非侵袭性BCC的标准切除与C＆E后冷冻治疗的研究中，5年复发率分别为8.2％和17.6％[36]。手术切除后的复发率均明显低于局部治疗、放射治疗或破坏性治疗后的复发率。只有MMS的复发率在治疗初发性和复发性面部BCC的5年和10年随访中优于标准切除术治疗[32]。

当评估各种治疗方式后的美容效果时，标准切除后的外观一直被认为比C＆E或冷冻治疗后的外观更令人满意[31,41]。尽管有2项研究报道PDT后的美容效果较标准切除更好，但PDT的复发率显着高于（1年和5年后分别为9.3％和14％）标准切除（1年和5年后分别为0％和4％）[35,37]。

根据现有数据，工作组建议边缘风险评估为低风险初发BCC，肿瘤标准切除应包括边缘4mm未受累皮肤，深度应达到皮下脂肪组织深度（根据NCCN风险分层[表VII];建议的证据水平/强度见表VIII）。高风险肿瘤可考虑选择标准切除。但是，在选择治疗方式时如果没有对高风险BCC进行完整的边缘评估时，应当高度警惕。由于证据的不足，故不推荐确定的高风险肿瘤标准切除的周边和深度边界。当对高风险肿瘤进行标准切除时，建议采用线性修复、植皮或二期愈合。如果需要进行显著的组织重排的修复，则应延迟缝合，直至确认切缘的组织学为阴性。表VII总结了BCC标准切除的建议。表VIII[17,31-33,35-50]显示了这些建议的强度。

莫氏显微手术

FredericMohs博士在20世纪40年代首次描述了化学手术用于清除困难的或复发性皮肤肿瘤[51,52]。三十年后，Mohs为了提高治愈率和组织完整度而率先开展的全面周边和深部边缘控制的enface水平切片概念，这适用于Tromovitch和Stegman提出的“新鲜组织”技术[53]。这种改进消除了体内用氯化锌糊剂固定所致的疼痛，缩短了手术所需的时间，并且使得新鲜手术伤口得以立即修复。显微手术切除术后来被称为MMS，被许多学者推荐应用于所有复发性或边界不明确的肿瘤、硬化性BCC以及复发率较高的部位的所有初发性皮肤癌。

自那时起，MMS更广泛地应用于BCC的治疗，并且适应症已扩展至多种皮肤恶性肿瘤。年，AAD，美国莫氏外科学院、美国皮肤外科学会协会和美国莫氏外科学会联合组成的特别工作组制定了MMS的更恰当的使用标准[28]。直到最近，支持MMS广泛应用于BCC的可用数据仅限于病例研究和meta分析。在可追溯到20世纪40年代的系统综述文献中，Rowe等人报道，初发性和复发性BCC，应用MMS后的5年复发率分别为1％和5.6％[42,43]。相比之下，其他治疗方式包括标准切除、C＆E、放射治疗和冷冻治疗，初发性和复发性BCC的复发率分别为7.5％至10.1％和9.8％至40％。第一项比较MMS与标准切除初发性和复发性面部BCC的随机对照研究在荷兰进行。调查结果最初由Smeets等人于年报告，后来分别于年和年更新了5年和10年的复发率[32,33,49]。最终分析显示，用MMS治疗初发性面部BCC的10年复发率为4.4％，而标准切除后为12.2％（p=0.）。对于复发性BCC，MMS和标准切除术后10年复发率分别为3.9％和13.5％（p=0.）[32]。Cox回归分析表明侵袭性组织学增长模式是复发的重要危险因素[49]。这些研究结果不一定能推广至面部以外的BCC人群。然而，这些结果强烈支持将MMS用于基于解剖位置和组织学生长模式等因素而使复发风险增加的初发性和复发性BCC。

保护组织使手术后损伤更小是MMS的另一个优点。在一项小规模的随机试验中，Muller等报道结节性BCC在MMS术后的手术损伤范围显著小于（p0.）标准切除术后（.6与.7mm2）[50]。Smeets等人报道，对于需要超过1次标准切除术或至少2个阶段MMS的初发性和复发性BCC，标准切除术后的损伤明显大于MMS后[33]。虽然较小的缺损并未导致MMS和标准切除之间在美容效果上的显著差异，但这两种手术方式在生活质量方面均优于C＆E[31,33]。

MMS的一个显著缺点是，组织块不能用于分子检测或使用石蜡切片进一步评估高风险或罕见的特征[55]。为了克服这个缺点，可以提交减瘤标本进行石蜡切片，来证明风险特征，并获得辅助分子的研究，而不影响MMS的完整性[56]。根据初步活检结果，仔细选择适合用MMS进行治疗的肿瘤会减少MMS的缺点。

在现有数据的基础上，工作组建议MMS用于治疗高危BCC（基于NCCN风险分层[表VII];关于证据水平/推荐强度，参见表格VIII）。

刮除术和电干燥法（C＆E）

据我们所知，目前还没有发表过将C＆E与其他BCC手术治疗进行随机对照试验的文章。然而，由于CE过程简单，可以快速且方便地在办公室环境进行，因此已被皮肤科医生用于治疗BCC几十年了[42,57]。对于低风险的初发BCC病灶（表IV，NCCN风险分层），C＆E是推荐的治疗选择之一。对于有终毛生长的皮肤处的皮损（头皮，阴部和腋窝区域以及男性胡须区域），由于肿瘤可能侵犯毛囊，C＆E效果较差[3]。经验丰富的临床医生用C＆E治疗低风险肿瘤可达到很高的治愈率，特别是在躯干和四肢，尽管如此，由于操作者和肿瘤部位的不同，结果差异较大[58,59]。此外，与标准切除术相比，C＆E所需愈合时间更长、美观效果更差，因此应该避免在影响美观的部位使用。

非手术治疗

一般来说，治疗BCC最有效的是手术治疗，较少出现例外情况。如果手术治疗不可行，那么对于低风险的BCC，可考虑冷冻、外用治疗（如咪喹莫特或5-氟尿嘧啶[5-FU]）、PDT（使用氨基乙酰丙酸[ALA]或甲基氨基乙酰丙酸[MAL]）或放射治疗，然而治愈率可能较低。BCC非手术治疗的安全性和有效性需要进一步的研究。已有应用联合不同的非手术治疗方式进行治疗，但还没有得到很好的研究。各种非手术方法之间的有效性的头对头对比试验，在数量和规模上都是有限的。非手术治疗的建议见表IX，建议的证据/强度水平见表X.[.23,34-39,41-43,46,47,60-94]。

冷冻

鉴于不能控制BCC组织学边缘和亚临床扩展范围，冷冻手术（又称冷冻疗法）应该仅在特定的临床情况下才考虑，尤其在其他有效的疗法效果不佳或不可用的情况下。冷冻治疗BCC的目的是，选择性破坏标准切除时相同体积的组织。随机对照试验比较了冷冻治疗与其他多种治疗方式（MAL和ALAPDT，标准切除和放射治疗），报告了冷冻治疗1年复发率为6.3％，2年复发率为39％[41,60-62]。因此，当无更有效的治疗方法时，可考虑冷冻手术。

局部治疗

局部外用咪喹莫特（一种免疫调节剂）已被美国食品和药物管理局批准用于治疗躯干、颈部和四肢浅表性BCC。在临床上使用咪喹莫特方案有很多种方法，包括每日两次、每天一次和隔日一次，可封包或不封包，疗程为6至16周[45,64-73]。总体而言，在设计良好的随机对照试验中，3至12个月的临床和组织学治愈率在60％至80％左右，并且随访时间较短时临床治愈率最高。中度至重度的外用治疗相关不良事件包括皮肤发红、肿胀、糜烂、结痂、水疱、瘙痒、偶尔还有刺痛感[64]。这些不良反应的严重程度具有较大的个体差异性，可能会影响患者依从性。此外，当咪喹莫特外用面积较大时，可能会产生一些全身症状，包括疲劳、流感样症状、肌痛和头痛[95]。多种不同剂量都被使用过，所以我们是可以根据耐受情况来调整剂量的。每隔一天进行一次治疗（可能在周末或治疗过程中出现间断），与更频繁、没有间断的治疗相比，效果和耐受性似乎更好。一天一次，每周共5次，持续6周或更长时间，是一种权衡患者接受度和有效性的常规方案。病例报告数据表明，咪喹莫特可用于高危BCC患者手术之前的预处理，或肿瘤不完全切除术后的辅助治疗[96-98]。

局部应用单药5-FU治疗浅表性BCC（一种抗代谢药）缺乏设计良好的随机对照试验[74,75]。典型方案包括每日两次，持续3-6周。不良反应与使用咪喹莫特类似，包括红斑、肿胀、结痂、糜烂、溃疡和焦痂。由于这些不良反应影响了患者外观、工作或社交活动，患者的依从性下降，从而导致治疗效果下降。低风险肿瘤的短期清除实验结果很好。使用局部制剂，16周临床清除率可达50％至90％的。但是缺乏更高风险或更具侵袭性肿瘤的长期随访和缓解率数据。

一项关于局部使用5-FU和咪喹莫特治疗NMSC的系统评价得出结论，常规使用这两者作为单药治疗初发性BCC的证据强度很弱。因此建议单药疗法用于那些不能耐受其他治疗方法，并且肿瘤位于低风险部位、体积较小的患者。这篇综述还指出，使用这2种局部用药治疗皮肤癌的患者中，分别有97％和％出现至少1次不良反应。

光动力治疗

PDT用于治疗BCC分为2部分，先局部应用光敏剂（5-ALA或MAL），随后光照孵育1至数小时，通常使用蓝色、红色或宽带光源[38,64,74,76,77,80-82,86,87,99]。光敏剂的应用通常在BCC的光治疗之前进行[99]。通常治疗一个周期，但可以重复治疗。

有证据表明，积极的、重复的PDT可能对体积较小、界限清楚的结节性BCC有效。在2个小型随机对照试验中，结节性BCC（直径不超过5mm）在刮除术后，敷药3小时后再用MAL-PDT治疗，。无反应病灶在1周时进行了第二次PDT治疗。治疗组的组织学应答率为73％[87]。在一项类似的研究中，结节性BCC减压后用ALA-PDT进行2次光照治疗，5年后累计复发率为31％，小体积BCC的最佳应答时病灶厚度小于0.7mm。其他关于ALA-PDT数据相似，完全缓解率至少为60％-70％，并且分2次光照时效果更好[82]。直接比较ALA-PDT和MAL-PDT的研究表明，两者治疗BCC的效果相似[77,83]。治疗后不良反应包括光敏反应，因此需要避光保护48小时，还有红斑、水肿、触痛，偶尔还有结痂和糜烂[81,82]。和其他BCC局部治疗方法一样，治疗后患者不适有个体差异。

局部疗法的有效性比较

当外科手术不可行或患者拒绝拒绝时，局部治疗是最适合于体积较小的低风险BCC的治疗方法。应与患者讨论可用治疗方法的优缺点，以及相对有效性和耐受性。

一项正在进行的大型随机对照试验[64]的3年随访结果表明，治疗浅表性BCC，局部使用咪喹莫特效果良好，局部使用5-FU与MALPDT效果相当[76]。咪喹莫特，5-FU和MAL-PDT治疗后，3年无瘤状态的可能性分别为80％，68％和58％。而MAL-PDT优于咪喹莫特的亚组仅有老年下肢BCC患者。28项不同研究质量的早期汇总数据显示，表浅BCC治疗12周后完全缓解率，咪喹莫特为86％，PDT为79％，由于缺乏研究，5-FU数据不足[74]。

所谓的“区域治疗”旨在治疗一个解剖区域内的小体积早期BCC。据报道局部治疗对抗局部癌症转化是有效的[84]。患者若不能忍受数周至数月局部皮肤的刺激，可以选择PDT。

有证据表明，较薄、体积小的低风险BCC，应用局部治疗效果差于手术，即使先用减瘤、刮除术预先处理或者重复实施局部治疗[.35,38,99]。手术切除后的治愈率比局部治疗（包括PDT）高10％至20％，同时保持切除相关复发率低于5％。手术切除给患者带来的痛苦更少，耐受性更好。

放射治疗

手术是治疗BCC一线的和最有效的治疗方法，在手术治疗不可行、不合适，以及在患者讨论风险和益处后，患者仍不愿意行手术治疗的情况下，可考虑行放疗[24,34,62,88,,]。可用于治疗BCC的放射治疗类型，包括浅表放射治疗，基于同位素的短程放射治疗（间隙的或局部接触）和外电子束放疗。初级或辅助性放射治疗是某些特定BCC患者的有效治疗选择，可控制肿瘤控并兼顾美观，但是治愈率可能较低[23,34,46,62,88,,]。一项随机对照试验表明，对于面部小于4cm的初发性BCCs，手术治疗的长期美容效果优于放疗[34]。放射技术根据肿瘤部位、大小、形状和深度而进行调整。浅表放射疗法使用的是比格林兹射线能量更高的射线，但不如原电压的外电子束放疗。这种放疗已被皮肤科医生和其他医生用来治疗特定的皮肤肿瘤已有几十年历史[88,]。短程放射治疗传统上使用定制的模具和导管，这些定制的模具和导管贴合皮肤的外部轮廓或穿透皮肤以治疗更深位置的肿瘤（例如间隙通路）。由于治疗时间较短，高剂量短程放射治疗通常对患者更实用[]。近来，电子短程放射治疗作为一种表面放射治疗形式，已被完全用作局部放疗方式[90,91]。在美国，外电子束放疗仍然在大型放射肿瘤科室广泛使用。

一般来说，对特定BCC的放射治疗在几周内分次完成。治愈率通常没有进行组织学评估，用是否有明显的临床复发征象来估计短期和中期肿瘤控制率。放射后不良反应包括急性放疗相关的皮肤毒性表现，基础结构可能发生变化，以及放疗区内复发的控制难度增加。除了发生继发性恶性肿瘤的风险外，晚期不良反应可能有脱发、软骨坏死和皮肤色素变化。

尽管辅助放疗已被推荐用于高危BCC患者，但似乎还没有相应的随机对照试验来证明其益处。

激光疗法

无论是双通还是双叠，脉冲染料激光作为独立治疗不建议用于浅表或结节性BCC。有关脉冲染料激光或Er：YAG激光器治疗BCC的安全性和有效性的长期数据缺乏，有待研究[74,93,]。

转移性和晚期基底细胞癌的患者的管理

转移性BCC非常罕见，发生率为0.％-0.55％，预后很差[]。先转移至区域淋巴结区，随后血行播散至肺和骨是最常见的转移途径。目前为止，还没有批准的治疗方法，研究仅限于铂类相关化疗的病例报告和系列事件报告[]。年，Sekulic等报道了对33例转移性BCC患者，用hedgehog通路的抑制剂维莫德吉（vismodegib）治疗，根据实体肿瘤的疗效评估标准，有效率为30％[]。经过12个月的随访，客观缓解率增加到33％[]。虽然所有患者都是部分缓解，大部分患者（73％）出现肿瘤缩小，客观的中位有效持续时间为7.6个月。维莫德吉安全性（STEVIE）试验也得出有类似的结果，29例转移性BCC患者的总有效率为37.9％[]。维莫德吉成为第一个被美国食品和药物管理局批准的系统治疗转移性BCC的药物。

对于转移性BCC患者，其他治疗方案很少。当转移性灶局限于区域淋巴区时，手术和/或放射治疗仍然是最适合的治疗方法。对于远处转移的患者，建议采用多学科联合考虑用hedgehog通路抑制剂进行全身治疗。如果这不可行，则可考虑使用以铂为基础的化疗。晚期的患者还应给予最佳支持和姑息治疗，以改善症状，最大限度地提高生活质量。

症状常延迟出现的局部破坏性肿瘤，比转移性BCC更常见，可能会使治疗陷入困境。虽然手术和放射治疗仍然是治疗的标准，但治愈性治疗可能与较高的发病率有关。在Sekulic等人的研究中，维莫德吉的疗效也在局部晚期BCC患者中进行了评估[]。MMS、头颈部手术或整形手术的专家认为，有1个以上的直径10mm或更大的肿瘤，不能或不适合手术治疗。不能或不适宜手术的定义是（1）2次或2次以上外科手术后BCC仍复发，以及根治性切除可能性小，或者（2）手术可能会导致严重并发症率或畸形。在63例局部晚期BCC患者队列中，客观缓解率为43％，13例患者（21％）获得完全缓解，中位缓解时间为7.6个月。经过12个月的随访，客观缓解率提高至接近48％，中位缓解时间为9.5个月[]。然而，药物毒性相当大，26例患者（25％）报告有严重不良事件。STEVIE试验中，例局部晚期BCC患者的有效率更高，总体有效率为66.7％[]。值得注意的是，STEVIE试验例患者中有例（36％）因不良反应终止治疗，例（22％）有严重不良反应，并且试验期间死亡的31人其中有21人死于不良反应。常见的不良反应包括肌肉痉挛、关节痛、脱发，味觉障碍又常导致体重减轻。13名患者（12％）由于不良反应而终止了研究，7名患者（1名肿瘤发生转移，6名肿瘤局部侵袭）死亡，但维莫德吉与死亡之间的关系不能明确。

类似的结果出现在使用另一种SMO抑制剂索尼德吉治疗局部晚期BCC患者的研究中[]。在对BCC患者进行12个月的LDE治疗（BOLT）试验结果分析中，局部晚期BCC患者整体缓解率为44％至58％，转移性BCC患者缓解率为8％-17％[]。初步证据表明，对一种SMO抑制剂耐药的患者，可能对另一种SMO抑制剂也产生耐药性[]。尽管有不良反应和耐药性的限制，SMO抑制剂可用于皮损数量多或侵袭性的痣样BCC（Gorlin）综合征的患者。

绝大多数局部BCC，可以使用局部治疗方式，包括手术、放射治疗和外用治疗。如果局部晚期肿瘤不适于手术和放射治疗，或者如果手术和/或放射治疗后残留肿瘤持续存在，并且进一步的手术和放射治疗是禁忌或不适当的，则建议多学科协联合考虑用hedgehog蛋白途径抑制剂进行系统治疗。工作组承认，局部侵袭，不能手术，不合适，手术相关并发症和畸形，是主观的和操作者定义的术语。因此，强烈鼓励多学科合作。治疗转移性BCC的建议见表Ⅺ，建议的证据/强度水平见表XII[-,-]。

内容提要随访以及降低未来皮肤癌的风险

患者一旦被诊断为BCC，每年至少进行一次新的初发性皮肤癌的筛查，包括BCC，cSCC和黑色素瘤。这项建议来源于大量的队列研究和注册管理机构的证据，至少有1处BCC的患者，有发生其他的BCC和其他皮肤癌（包括cSCC和黑色素瘤）的风险。

Wheless等人在年的一项meta分析中发现，第一次被诊断为NMSC后，发生第二次NMSC的总体随机效应相对风险为1.12（根据癌症登记处的12项队列研究），根据3项有患者水平数据的研究结果为1.49[]。最近Wehner等人在他们的前瞻性队列中发现，被诊断第一个NMSC后，五年内发生再发一个NMSC的概率为40.7％，皮损数量超过1个NMSC五年发生再发一个NMSC为82％.[]。在10年后，NMSC发生率分别升为59.6％和91.2％。

BCC的初步诊断增加了随后恶性黑色素瘤（MM）的风险。Song等人发现NMSC诊断后发生MM的相对风险男性为1.99，女性为2.58[]。这些数据基于2项包括46,名男性和,名女性的大型前瞻性队列研究。包括人在内的一项较小的研究中发现，诊断BCC后MM的相对风险为3.28[]。

BCC患者应该咨询新发初发性皮肤癌的风险、进行筛查的必要性以及自我筛查的潜在益处。对于同时患有BCC和其他皮肤癌的患者，自我监测更有助于在新的初发性肿瘤还小且易于治疗的时候及时发现。家属还可以帮助患者监测皮肤癌，因为可以病灶可能发生在不易被患者发现的解剖部位（例如背部）[]。

对于有BCC病史的患者，应该咨询防晒的必要性。宽光谱化学和物理防晒剂在正确使用时可显著降低单位时间内的紫外线照射量[,]。建议在常规使用防晒霜的同时，联合其他的防晒方法，如阴影处躲避和戴宽边头巾。

许多局部和口服药物被认为可降低新发BCC或其他皮肤癌的风险，但是关于这些药物的证据是混杂的。对于有BCC病史的患者，不推荐局部或口服维甲类药物来降低新发BCC的风险。尚未发现局部使用维甲酸可减少角质形成细胞癌患者的新发角质形成细胞癌或光化性角化病的风险[]或Gorlin-Goltz综合征患者的BCC发病率[]。此外，在某些研究中，发现长期局部使用维甲酸类药物可能增加死亡率，尽管一些研究者怀疑这个结果是假的[]。口服类维生素A（阿维A，口服视黄醇和异维甲酸）在有角质细胞癌病史的患者中也没有降低BCC的发生率[-]。

用以降低有BCC病史的患者发生角质细胞癌的风险的其他药物的证据也是有限的，包括口服烟酰胺，α-二氟甲基鸟氨酸和塞来昔布。一项小型试验的早期结果表明，有角质形成细胞癌病史的非免疫抑制患者，口服烟酰胺可降低新发该类疾病的风险[]。还有一些证据表明，α-二氟甲基鸟氨酸（一种不可逆转的抑制体内多胺产生的药物）能降低有角质形成细胞癌病史患者罹患BCC的风险[,]，但可能有听力异常的副作用。尽管有证据表明，有NMSC病史的患者，口服塞来昔布，可降低NMSC再发风险，尤其降低患BCC的风险，但是应谨慎权衡潜在的益处与该药物带来的显著的心血管事件风险[,]。

经研究，膳食补充β-胡萝卜素和硒，不能降低有BCC病史的患者发生BCC或cSCC的风险。一些随机对照试验表明，β-胡萝卜素或硒对NMSC都没有治疗作用[,-]。不良反应却很明显，包括与β-胡萝卜素相关的皮肤变黄和与硒相关的胃肠不适。

有关BCC患者随访的建议和降低未来肿瘤风险的建议见表XIII，证据水平/推荐强度见表XIV[-,,-]。

研究中的不足之处

在审查目前可获得的最高水平的证据时，专家工作组承认，对于BCC患者的最佳管理还有很多尚待了解。本研究中有一些显著的不足，没有对皮肤镜和其他影像学诊断方法在BCC诊断中的用途和价值，以及生物标志物的临床和预后价值进行限定，这些生物标志物可能有助于鉴定对靶向系统治疗敏感的肿瘤。虽然局部肿瘤的治疗往往比较成功，但在比较非侵入性治疗方式与手术治疗的复发率方面，研究中存在显著差距。此外，目前可用的hedgehog途径全身性抑制剂的最佳用法，以及具有高有效率并且副作用尚可接受的一些新型疗法，都需要进一步了解和研究。由于知识存在这些差距，专家工作组提供的建议有时候以协商一致的意见为基础，而不是基于高水平的证据。因此，BCC的管理应根据患者个体化的需求制定。

我们感谢MS的CharnielMcDaniels，为本指南的起草提供技术支持。我们还要感谢AAD董事会、科学和研究委员会，、临床指导委员会以及所有评论学院成员的深思熟虑和出色的反馈意见。

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