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本篇文章为MF及sezary综合征的光疗提供了可靠的依据，推荐阅读。

蕈样肉芽肿和Sézary综合征的光治疗指南：美国皮肤淋巴瘤协会专家共识

EliseA.Olsen,MD,EmiliaHodak,MD,ThomasAnderson,MD,JoiB.Carter,MD,MarshaHenderson,MD,KevinCooper,MD,andHenryW.Lim,MDDurham,NorthCarolina;TelAviv,Israel;AnnArborandDetroit,Michigan;Boston,Massachusetts;andCleveland,Ohio

主题负责人：曹双林；审校：袁超，马英，程少为，汇总审校：袁超；

翻译：康道现，申晨，庄凯文

背景：紫外线治疗（UVL）是针对蕈样肉芽肿（MF）、Sezary综合征（SS）和部分亚型皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的确立已久治疗方法。传统紫外线治疗方法包括宽波、窄谱紫外线（UVB）和补骨脂素联合紫外线A光化学疗法（PUVA），但最近治疗方案已扩展至UVA1和准分子激光。UVL可作为单一治疗方案，也可作为系统用药的辅助治疗，大量病例结果显示：其疗效与系统用药相当，甚至更好。尽管其疗效和耐受性已得到肯定，但目前采用紫外线治疗银屑病指南来指导MF/SS治疗是存有问题的。因为银屑病治疗目标不同的是：CTCL是以延长生存时间和防止病情进展为治疗目的。

目的：我们试图为MF/SS制定专门的光疗指南以指导临床治疗和临床试验。

方法：基于文献综述与皮肤淋巴瘤专家共识组建议。

结果：本文综述了已发表的UVB和UVA/PUVA治疗MF/SS的相关文献，提出了光化学疗法的实用性规范指南。

局限性：文中并没有光疗的新标准。

结论：该指南有助于对不同阶段、不同中心MF/SS光疗效果比较，并有助于在临床和试验中与其他治疗进行比较。

关键词：皮肤T细胞淋巴瘤；光疗；PUVA；抗真菌药；NB-UVB；Sezary综合征；UVL。

摘要

尽管有很多病例证实：光疗在蕈样肉芽肿和Sézary综合征（MF/SS）的效果等于或超过系统治疗，但目前尚没有专门针对这类疾病的光疗指南。

本文试图通过综述UVB和UVA/PUVA治疗MF/SS的安全性和疗效性文献，提出光疗标准化治疗的指南。

指南将进一步提高患者的疗效，并便于跨学科和跨研究比较MF/SS光疗结果。

前言

背景

紫外线（UVL）光疗，特别是紫外线B（UVB）光疗和补骨脂素联合紫外线A光化学疗法（PUVA），在过去50年一直是蕈样肉芽肿（MF）的主要治疗手段。最初被作为单一治疗，近来常用作综合治疗的一部分。其疗效已不存在争议，但该治疗方法如何在最大限度地减少副作用，并同时合理应用尚未完全确定。

美国皮肤淋巴瘤协会（USCLC）是一个致力于提高皮肤淋巴瘤诊治的多学科联合组织。其职责包括制定标准用于临床治疗或临床研究，或通过合作开展相关基础或临床研究。本文综述了各种用于治疗MF和相对应的白血病、Sezary综合征（SS）的UVL安全性和有效性文献，结合专家意见，期望达成以下成果：

a.制定MF/SS光疗标准指南，包括光化学疗法

b.通过规范化治疗，从多方面有效获得和分析光疗对MF/SS效果的准确数据

c.通过规范化治疗，正确的认识和追踪MF/SS光疗的副作用

d.减少MF光疗临床试验的可变因素，以便于研究中心间核对试验结果，也便于跨学科和跨研究比较结果

e.促进MF/SS临床症状衡量标准发展

紫外线分型

年国际光学会议对紫外线的组成定义如下：波长-nm为紫外线A（UVA），波长-nm为紫外线B（UVB），波长10-nm为紫外线C（UVC）1。而光生物学大会依据紫外线的生物效应进行了分类（即，UVA：-nm；UVB：-nm；UVC：-nm）2-4。由于UVC在大气层已被吸收，临床使用的太阳发出到达地面的电磁辐射主要是UVB（5%）和UVA（95%）3。根据生物性能，UVA又进一步分为UVA1（-nm）和UVA2（-nm）。波长较短的UVA2的生物效应接近UVB（即诱发的红斑比色斑更常见）。如今UVA1已应用于各种皮肤病的治疗，包括MF5。

临床使用的宽波UVB（BB-UVB）波长介于-nm之间，峰值为nm。窄谱UVB（NB-UVB）指在波长为-nm之间的尖波电磁辐射。尽管BB-UVB在过去曾被广泛应用，但现在世界上绝大部分UVB治疗均为NB-UVB。

光疗还有其他类型的应用，如准分子激光波长为nm6。还有，UVA照射前联合补骨脂素增加其敏感性，这种光化学疗法缩写为PUVA。从我们讨论的目的出发，光化学治疗也是光治疗旗下的一个方法，因此我们也将讨论到光化学疗法。研究证实：BB-UVB，NB-UVB，UVA1，PUVA，BB-UVA和准分子激光均对MF有效。

紫外线治疗无论是作为单一治疗方法还是辅助治疗手段，对不同分期MF/SS的疗效受多因素影响，UVB和UVA都有所不同。在特定照射剂量下，nm的UVB引发红斑的能力约是nmUVA的倍4。UVB波长较短，它主要在表皮吸收，与UVA相比，UVB的穿透力较弱4,7。因此，UVB主要影响表皮角质形成细胞、朗格汉斯细胞（LCS）、毛囊漏斗部和真皮上层细胞，包括淋巴细胞。相反UVA，尤其是UVA1，它能够穿透整个真皮甚至皮下组织7；因此，除了受UVB影响的结构，UVA能直接影响深部真皮内淋巴细胞、成纤维细胞、真皮树突状细胞、肥大细胞、内皮细胞、巨噬细胞以及更深层的部分滤泡2,8。

具体治疗和措施以题为“MF/SS光疗指南”章节开始阐述。

UVB治疗MF/SS：临床疗效

概述

UVB光疗，包括BB-UVB和NB-UVB，至少分别从年和年就开始用于MF的治疗9,10。MF相对发病率较低，同时MF治疗指南缺乏引发有说服力的随机对照试验匮乏，因此，在临床上MF治疗的循证医学也面临挑战。目前，多数MF光疗推荐方法是基于一些小样本研究、部分病例报告或专家意见。本文通过综述文献为解决UVB治疗MF疗效和安全性问题提供了契机。

方法

在PubMed搜索UVB治疗MF的文献数据，搜索词条如下：宽波、窄谱、光疗、紫外线治疗、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和蕈样肉芽肿。无论是BB-UVB或是NB-UVB治疗，且病例数大于5例并有详细方法学的英文文献均纳入本文综述9-29。如果遇到有初始队列研究的后续研究已发表，且有清晰的既往患者信息，就只纳入最近发表的一篇论文。有关副作用的信息来源于UVB治疗MF的原始研究，并结合最近紫外线对所有皮肤病安全性的文献回顾。除光疗外的任何局部辅助治疗均不考虑，因为大多数研究相关报道不以此内容为主。如使用了系统性药物，这些患者将在光疗单一治疗的分析队列中予以排除。

论文质量等级评定依据改良美国预防服务工作组循证医学指南30，如下：Ⅰ级为证据来源于至少一项合理设计的随机对照试验；Ⅱ-1级为证据来源于至少一项合理设计的非随机对照试验；Ⅱ-2级证据来源于至少一项合理设计的前瞻性队列或病例对照研究，最好是多于一处试验室或研究小组的；Ⅱ-3Ⅲ级为数据来源于至少一项合理设计的回顾性队列或病例对照研究，最好是多于一处试验室或研究小组的；Ⅲ级为证据来源于干预或不干预的多时点序列研究；Ⅳ级证据包括权威观点、临床经验、研究报告和病例报告或专家委员会共识。

宽波UVB疗效（证据级别II-3）

我们入选了4篇已发表的BB-UVB治疗MF的研究9,14-16，其中3篇为家庭UVB光疗，这3篇中有2篇为相同患者。3项互不重叠的研究病例共计例，主要为IA和IB期MF患者，但有一项研究中没有提到是否伴有腺病15。IA期和红斑期MF临床反应（CR）率（83-89%）类似，显著高于IB期和斑块期（0-50%）。治疗方案包括每日家庭BB-UVB光疗可同时伴有每周3医院光疗。所有的治疗方案一直持续皮损消退，患者临床反应所需的NB-UVB累积剂量比BB-UVB高，因为NB-UVB最小红斑剂量（MED）是BB-UVB的5-10倍16。维持治疗方案的变化可能会影响反应持续的时间。

58例家庭UVB（UVB波长为-nm）治疗患者中，48例为纯家庭治疗，10医院高功率紫外线光疗后联合家庭治疗。58例单纯家庭光疗患者中有31例（53.4%）完全反应，而10例医院/家庭UVB光疗患者完全反应率为%。如果单纯家庭UVB光疗，需长期维持，18例维持治疗患者中仅2例在治疗过程中有复发。维持治疗中断后常会复发（12/23）12,14,23。医院BB-UVB光疗对IA期MF临床反应率为89%，IB期为44%，光疗中断后复发率为70%16。与家庭UVB光疗相比，医院UVB光疗患者长期维持光疗的可能性较低。不医院光疗均证明BB-UVB是非常安全。但最近一项皮肤淋巴瘤专家的调查，看到专家们对BB-UVB不在青睐17，专家们认为NB-UVB取代更为合适。

窄谱UVB疗效（证据级别II-2）

已发表的文献中，应用NB-UVB治疗MF的患者超过例，且大多处于疾病早期（IA期或IB期大于95%，其余主要为IIA期）10-13,16,18-29。因为皮疹消退的界定不统一，所以这些患者疗效评价比较存在困难。一般来说，治疗后临床反应定义为“消退”的反应率是大于90%-95%，这个标准与国际皮肤协会淋巴瘤（ISCL）/欧洲癌症研究和治疗协会皮肤淋巴瘤的工作小组（EORTC）/USCLC指南定义的%有所不同。在这些研究中，除外合并联合系统治疗的评价研究（表Ⅰ），结果显示NB-UVB治疗的临床反应率为54%～90%（平均84%）。NB-UVB初始治疗频次一般为3次/周（12/16），治疗方案一直维持直到皮损消退或稳定。纳入研究的患者的Fitzpatrick皮肤分型为Ⅰ-Ⅵ型，红斑/斑块型MF，它们对剂量依赖性较大，这些患者在治疗时，要达到皮损消退所需UVB治疗次数和辐照剂量差异很大。红斑型MF的NB-UVB疗效比斑块型要好14,15,26。Gokdemir等26发现：尽管红斑型和斑块型MF平均UVB疗程无统计学意义，但红斑型MF（%）与斑块型MF（60%）的临床反应率有显著统计学差异26。此外，Pavlotsky等显示：针对红斑期IA型MF的治疗，NB-UVB（n=68）与BB-UVB（n=43）疗效相当（临床反应率分别为84%和89%）。对红斑期IB型MF，NB-UVB占有优势（临床反应率分别为78%和44%）16。

让人意想不到的是：Fitzpatrick皮肤分型的I-III型比Ⅳ和Ⅵ型疗效更好，但目前尚无连续观察研究资料24。临床消退与病理消退并不完全一致11,19,24,26。需要特别强调的是：有些对PUVA治疗失败的病例，他们对NB-UVB反而有效24,25。

复发、有效和复发间隔时间的定义，在不相同的研究中也不径相同。通常状况的复发被定义为“需要进一步临床治疗的显著疾病征象”，这也是临床试验中对MF复发的严格定义31。NB-UVB治疗后是否复发，以及复发率取决于随访时间的长短和是否维持治疗（维持治疗的定义为：光疗少于一周2次且维持数月）。入选的这些研究中，仅2项研究有维持治疗。未进行维持光疗的患者复发率为29%-%，平均复发间隔时间（RFI）为5.9-14.5月10,18,21。维持光疗（包括短到数月和长到数年的维持）的患者的复发率从4%到83%不等，平均复发间隔时间为3-26月19,24。患者NB-UVB光疗平均维持3月，随访77周复发率为35%16。Boztepe等19报道8例治疗有效的患者在平均18月的长期维持治疗过程中无复发，其中6例平均复发间隔时间为26月19。其余2名受试者分别在治疗有效后的20月和21月复发。作者认为长期维持治疗可能有效控制病情。

既往研究和文献综述均显示：光疗维持治疗时间跨度很大，从根本没有维持治疗到超过5年时间的维持治疗17。报道显示：维持治疗的患者复发间隔时间更长，但其代价是维持治疗需要的额外治疗费用和治疗时间，以及紫外线照射可能导致副作用。因此，想要得出有关NB-UVB治疗MF的有效性和治疗方案的准确数据，就需要首先做出符合ISCL/EORTC/USCLC标准“消退”定义（如：肉眼可见的皮疹完全消退）。NB-UVB维持治疗组和无维持治疗组间复发率的差异，可部分理解为首次治疗后，消退的皮损是否具有完整性和浸润性。在没有更多的研究资料出现前，我们仍将依据现有数据和专家意见，来制定MF患者NB-UVB治疗指南。

UVB联合治疗疗效（证据级别Ⅲ）

NB-UVB和其他治疗方法联合治疗的相关数据较少。有一个病例报告显示：NB-UVB联合贝沙罗汀mg/d可增强疗效，另一报告显示联合贝沙罗汀75mg/d也可增强效果32,33。一项PUVA、补骨脂素加NB-UVB、NB-UVB的双边对照研究显示：NB-UVB联合补骨脂素并不能增加疗效23。我们一位作者倡导：对于有非黑素瘤（NMSC）病史患者可以选择联合使用阿维A，没有非黑素瘤（NMSC）病史又对NB-UVB治疗无效的IA、IB和IIA期患者可以联合使用贝沙罗汀（个人通信，TomAnderson）。

准分子激光疗效（证据级别II-2）

已有研究证实：准分子激光对在局限性或掌跖性MF治疗有效。准分子治疗与NB-UVB相比，皮损消退所需的平均累积剂量较低6,34-38。但事实上，很难确定其最优治疗方案，准分子激光治疗方案的相关变量较多：（1）剂量从50mJ/cm2（Nistico等6和Mori等35报道）开始，逐渐加量至小于1个最小红斑量34，达到1个最小红斑量38。（2）治疗间隔（7-10天，2×/周间隔2-5天34,38，3×/周36，每周1次等35）。（3）剂量递增。

UVB光疗的安全性

急性和亚急性不良反应

最常见的急性（24小时内出现）不良反应包括：红斑（20%）、瘙痒（10%）、烧灼感、压痛、刺痛、水疱、晒斑、皮肤干燥10-13,18,21-26,28,39。NB-UVB导致的红斑一般在照射后2-6h出现，12-24h达到高峰，48h内大多消退39。总体而言，这些光疗副作用并不限制治疗。

加重原发皮肤病主要包括加重单纯疱疹和痤疮13,25,40。

药物的光敏反应绝大多数光敏性药物作用光谱是位于UVA波长范围内。但是，诱导NB-UVB光毒性药物，特别是研发的新药，需要引起大家重视。特别需要提出的是，局部或全身使用维甲酸可增加患者对NB-UVB的敏感性。NB-UVB光疗治疗有时也会引发多形性日光疹。一些光敏性的药物，如非甾体类抗炎药物，钙通道阻滞剂和吩噻嗪类药物可明显下调NB-UVB的最小红斑量40，虽然不常发生，但需要引起注意。

特发性点状色素减少症样皮疹最近报道有87例接受紫外线光疗的MF患者，其中7例出现该病（4例接受NB-UVB光疗，3例接受PUVA治疗）。这7例患者中4例中断治疗，中断治疗的4例中，有3例患者皮损部分或全部消退41。

NB-UVB所致雀斑样痣虽然比PUVA引发的雀斑样痣少见，但目前已







































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